据 Insight 数据库 显示，本周（1 1 月 2 8 日 - 1 2 月 3 日）全球新药注册和临床登记相对偏少。尤其是国内，CDE 的药品受理的最后更新日停留在了上周三（即 11 月 23 日）；CDE 临床试验登记平台也更新寥寥。
不过即便如此，本周也是创新药活跃度不低的一周，尤其在临床结果和医药交易方面。
临床结果来看，12 月肿瘤领域的 ESMO-IO、ESMO-Asia、ASH、SABCS，代谢领域的 WCIRDC ，阿尔茨海默病领域的 CTAD 会议 ……多个医学会议接踵而至，带来大量新的临床证据。
(资料图片)
本周全球医药交易可视化
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在本期周报中，Insight 将从临床结果和医药交易两方面，为业内读者们概览不容错过的重点信息。
临床试验重磅结果
在 12 月份上半月，医学会议可谓异彩纷呈。就拿肿瘤领域来说，2 日到 4 日召开于新加坡、汇集亚太地区肿瘤领域成果的 ESMO Asia 会议；6 日到 10日召开于美国，聚焦乳腺癌的SABCS；7 日到 10 日召开于瑞士，专注免疫肿瘤学的 ESMO-IO；10 日到 13 日召开于美国，针对血液瘤的 ASH……
Insight数据库临床结果模块目前已对披露摘要的会议结果持续更新，小编将选取部分代表性结果简单做介绍。
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ESMO - ImmunoOncology
欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO-IO）大会将在 12 月 7 日 - 10 日举行。12 月 1 日，其摘要已经放出。
1、 头对头 K 药！
GSK 公布 PD-1 单抗一线非鳞状 NSCLC 数据
GSK 在 ESMO-IO 大会摘要中首次公布了其 PD-1 单抗 Jemperli（dostarlimab）头对头默沙东 K 药一线治疗非鳞状 NSCLC 的随机、双盲全球 II 期临床试验 PERLA 研究数据 （登记号：NCT04581824） 。
这项头对头临床试验的成功最早在 10 月 5 日披露。同时 GSK 还表示，这是针对这部分患者群体最大规模的 K 药头对头研究。虽然该公司表示头对头临床试验的成功并不会导向任何监管提交，但其成功仍旧为 Jemperli 这一 PD-1 单抗后来者提供了有力的临床证据。
PERLA 研究共纳入了 243 例患者，这些患者无 EGFR、ALK 及其他靶向疗法可治疗的基因突变，且既往未接受过针对转移性 NSCLC 的前线全身疗法。 患者按 1:1 随机分配，分别接受 Jemperli 或帕博利珠单抗联用培美曲塞 + 铂类化疗（卡铂/顺铂）。 主要终点为 BICR 评估的 ORR，次要终点为安全性数据。
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疗效方面， Jemperli + 化疗治疗的 ORR 为 46% ，包括 2 例完全缓解（CR，2%）和 54 例部分缓解（PR，45%）；而 K 药 + 化疗的 ORR 为 37% ，包括 3 例 CR（2%）和 42 例 PR（34%）。次要终点 PFS、针对 PD-L1 不同表达状态的亚组分析以及探索性终点 DOR 则将在会议中披露详细数据。
据 Insight 不完全整理，当前除了 GSK 之外，信达的信迪利单抗、乐普的普特利单抗也登记了相应临床试验正面对决 K 药，前者也已经公布了积极临床数据。除此之外，其他正在进行中的 II 期及以上 K 药头对头临床试验还包括基于 PD-(L)1 的双抗/双功能融合蛋白、双免疫疗法、PD-(L)1 + 小分子化药等。
头对头 K 药的 II 期及以上临床试验
Insight 不完全整理，如有遗漏，欢迎评论区补充
在 PD-1 的巨大成功之后，「谁是下一代 PD-1？」这样的讨论也是屡见不鲜，而在全球药企的不懈努力之下，我们也期待着未来能够看到突破性的优秀临床结果。
2、 国产 TIGIT 单抗新数据：
信达生物 IBI939 临床结果首次披露
百济神州是国内 TIGIT 靶点上的佼佼者，当前已处于 III 期临床阶段，成为了第一梯队的四位参与者之一。而在百济之后，信达生物成为了第 2 位公布 PD-1+TIGIT 联合疗法初步疗效数据的药企。
在即将召开的 ESMO-IO 上，信达生物的TIGIT单抗IBI939联合PD-1信迪利单抗一线治疗局部晚期不可切除或转移性PD-L1阳性NSCLC的I期临床数据初次公布 （登记号：NCT04672369） 。先来一睹为快：
IBI939 最新临 床数据 / Insight 数据库
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这项研究纳入了 42 例既往未经系统治疗的 PD-L1 阳性（TPS≥50%）、驱动基因阴性晚期或转移性 NSCLC 患者，按 2:1 随机分组接受 IBI939 20mg/kg 联合信迪利单抗 200mg IV Q3W 或信迪利单抗单药 200mg IV Q3W 治疗。主要终点为 ORR，次要终点包括 PFS、OS 以及安全性。
安全性方面，TRAEs 发生率分别为 85.7% vs 71.4%（各有 2 例和 5 例患者发生 ≥3 级事件），由研究者评估的免疫相关 AEs 分别为 64.3% vs 50.0%。
结果显示，IBI939 联合信迪利单抗在一线 PD-L1 阳性 NSCLC 患者中表现出改善的 PFS 获益和可控的安全性。
Insight 数据库显示，信达生物拥有两款 TIGIT 抗体药：单抗药物 IBI939 和 PD-1/TIGIT 双抗 IBI321。当前这两款新药均处于 I 期临床阶段。
信达生物 TIGIT 靶点新药
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IBI939 基本信息
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ESMO - Asia
12 月 2 日到 4 日，2022 年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会 （ESMO Asia）已经在新加坡召开。在这一会议上，中国企业贡献了不少成果。这里我们聚焦三代 EGFR-TKIs，对翰森制药和贝达药业最新公布的临床数据作一介绍。
1、 翰森制药「阿美替尼」最新研究结果
在 2022 ESMO Asia 年会上，翰森是重要参与者之一。会议中发表的 13 篇 EGFR-TKI 临床研究中，有 8 篇来自于阿美替尼，分别展示其在 NSCLC 高剂量脑转移治疗、高剂量罕见突变治疗、靶向联合放疗等治疗方向上的最新进展。Insight 本期周报中择取其中两项结果：
阿美替尼 (165mg) 一线治疗 EGFR 突变 NSCLC
伴脑转移患者的疗效和安全性研究
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针对 EGFR 罕见突变，AIM 研究的一项子研究评估了高剂量阿美替尼 (165mg) 治疗在 20Ins 以外的罕见突变 NSCLC 患者中的安全性和疗效，整体 ORR 50%，DCR 100%。 EGFR 主要罕见突变 (G719X & L861Q & S768I) 亚组 (n=13) ORR 53%, DCR 100%。 整体安全性良好且可控，有一定比例的 CK 升高。 未发生 CK 升高、1-2 级 CK 升高、3 级以上 CK 升高 ORR 分别为 40%、50%、57.1%。
针对罕见突变的 AIM 研究队列 2 数据
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值得一提的是，继此前阿美替尼在英国申请上市之后，本周翰森制药又宣布向欧盟 EMA 提交了阿美替尼的新药上市申请，意味着其海外征程又更进一步。
2、贝达药业公布「贝福替尼」一线 NSCLC 数据
贝达药业的三代 EGFR 抑制剂贝福替尼（D-0316）在 ESMO-Asia 上以口头报告形式 （#LBA6） 公布了一线治疗 EGFR 敏感突变 NSCLC 的最新数据，这项研究由 上海交通大学医学院附属胸科医院的陆舜教授牵头进行。
本次研究评估了 贝福替尼对比埃克替尼 在既往未经治疗的 EGFR 敏感突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。这是一项多中心、开放、随机、平行对照的 Ⅲ 期临床研究。
研究共纳入 362 名患者 ，按 1:1 随机化分组到贝福替尼组 (n=182) 或埃克替尼组（n=180）。纳入的患者在随机化后接受分配治疗，贝福替尼组患者采用 75-100 mg 剂量调整给药方案，每天 1 次；埃克替尼组患者给予每天 3 次的 125 mg 剂量。给药周期为 21 天，用药直至患者出现疾病进展，满足退出标准或研究终止标准。 主要疗效终点为 IRC 评估的 PFS。
在 2022 年 7 月 30 日数据截止时，贝福替尼组和埃克替尼组的中位随访时间分别为 20.7 个月和 19.4 个月。 IRC 评估的中位 PFS 分别为 22.1 个月（17.9-NE）和 13.8 个月（12.4-15.2）（HR 0.49; 95%CI 0.36-0.68; P＜0.0001）。与 埃克替尼相比 ， 贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了 51%。
D-0316 用于既往未经治疗的 EGFR 敏感突变局部晚期或转移性 NSCLC 受试者安全耐受性良好，尽管大部分受试者均会发生 ADR，但大多为轻中度，最常见的 ADR 为血小板减少症、头痛、ALT 升高等，反应可耐受可控。
结果显示，D-0316 用于既往未经治疗的 EGFR 敏感突变局部晚期或转移性 NSCLC 受试者的疗效优于埃克替尼，安全性可控，可为 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 初治患者提供新的有效的治疗选择。
ASH
完胜伊布替尼！
百济神州公布 ALPINE 研究完整数据
ALPINE 是一项全球 3 期临床试验，旨在评估百悦泽®（泽布替尼）对比亿珂®（伊布替尼）用于治疗复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的效果。这项研究将在 ASH 年会上以 LBA 形式展示。
截图来自： Insight 数据库
在该试验最终 PFS 分析中，经独立评审委员会（IRC）和研究者评估，百悦泽®对比亿珂®取得了优效性结果（HR: 0.65 [95% CI，0.49-0.86]，P=0.0024）。根据 IRC 和研究者的评估结果，在主要的预定义亚组中，包括在不同 IGHV 状态和携带 del(17p)/TP53 突变的患者亚组中，百悦泽®均显示出一致的 PFS 优效性。
中位随访 29.6 个月时的预设的结果分析显示，百悦泽®总体耐受性良好，其安全性特征与既往报告一致。与伊布替尼（41.2%）相比，百悦泽®组的终止治疗总发生率（26.3%），以及因不良事件（16.2 vs. 22.8%）或疾病进展（7.3 vs.1 2.9%）而终止治疗的发生率均更低。
与伊布替尼相比，百悦泽®在本分析中的心脏功能相关的安全性指标也展现了优势：与伊布替尼组（13.3%）相比，百悦泽®组（5.2%）的房颤/房扑发生率较低。伊布替尼组报告了 6 例因心脏疾病引起的 5 级不良事件，而百悦泽®组未有此类不良事件的报告。
阿尔茨海默病最新临床结果
11 月 30 日，卫材和渤健宣布，在加州旧金山举行的 2022 年阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上，卫材将公布 Aβ 单抗 仑卡奈单抗 （Lecanemab/BAN2401） 大型全球 III 期验证性 Clarity AD 临床研究 的结果。
仑卡奈单抗组和安慰剂组治疗 18 个月后，主要终点 CDR-SB 较基线的平均变化分别为 1.21 和 1.66 分。仑卡奈单抗治疗 18 个月较安慰剂显著改降低体认知与功能量表评分 0.45 分（95% 置信区间 (CI)：-0.67～ -0.23；P = 0.00005），降幅达 27%。
从治疗 6 个月开始的所有时间点，治疗组较安慰剂组的绝对差每 3 个月增加 1 次，治疗组的 CDR-SB 较基线有高度统计学显著差异（所有 p 值均＜0.01，如下图）。
主要终点 CDR-SB 变化值（18 个月）
相比安慰剂组，治疗组所有关键次要终点也显示出高度统计学显著差异（p＜0.001）。在淀粉样 PET 亚组试验中，仑卡奈单抗治疗组自治疗 3 个月开始就显著减轻淀粉样斑块负担。治疗组和安慰剂组的 Centiloids 平均变化值分别为-55.5 和 3.6 （平均差: -59.1 [95%CI: -62.6, -55.6]； P<0.00001）。 基于 ADAS-Cog14 评分，仑卡奈单抗治疗 18 个月后延缓了 26% 的认知功能减退 （平均差: -1.44 [95%CI: -2.27, -0.61]; P = 0.00065）。
基于 ADCCOMS 评估，仑卡奈单抗治疗 18 个月后延缓了 24% 的疾病进展（平均差：-0.050 [95% CI: -0.074,-0.027；P = 0.00002]）。基于 ADCS MCI-ADL 评分，仑卡奈单抗治疗 18 个月后延缓了 37% 的日常生活能力减退（平均差: 2.016 [95%CI：1.208, 2.823]；P<0.00001）。
此外，主要分层分析显示，在所有疾病分期亚组中（AD 所致 MCI 或轻度 AD）、ApoE4 携带（未携带或携带）、是否联用已获批的 AD 对症治疗药物以及所属地理区域（北美洲、亚洲或欧洲），仑卡奈单抗治疗 18 个月的 CDR-SB、ADAS-Cog14 和 ADCS MCI-ADL 改善结果均一致。
礼来释放 III 期临床数据
11 月 30 日，礼来在 CTAD 会议上首次释放了其 Aβ 单抗 Donanemab 头对头渤健已获批药物 Aducanumab 的 III 期临床 TRAILBLAZER-ALZ 4 研究数据。结果显示，Donanemab 实现了更佳的淀粉样蛋白斑块清除率，而并未带来更高的不良反应 ARIA 发生率。
具体而言，在第 6 个月时，Donanemab 组有 37.5%（25/66）的患者实现了脑蛋白斑块清除 （定义为脑淀粉样蛋白斑块水平 ＜ 24.1 Centiloids） ，而 Aducanumab 组则仅有 1.6%（1/64）。关键次要终点上，经过 6 个月的治疗，Donanemab 相较于基线减少了 65.2% 的脑淀粉样蛋白水平，而 Aducanumab 则为 17.0%。至于安全性方面，两者的 ARIA 发生率为 25.4% vs. 26.1%，其中包括 2.8% vs. 4.3% 有症状。
TRAILBLAZER-ALZ 4 研究数据
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Aducanumab 作为首款获批的 Aβ 单抗，其获批不久，礼来就迅速跟上，启动了头对头研究正面 PK。不过 Aducanumab 获批之后却迅速急转直下陷入困境，疗效饱受质疑。在美国医疗保险拒付、公司削减营销之下，该药几乎处于半撤市的状态，销售额也相对惨淡。
头对头试验 向来被认为是 检验 新药相较于标准疗法是否能带来更高获益的金 标准，但头对头 Aducanumab 能够为 Donanemab 带来多少说服力？ 多家外媒纷纷 对 此打 上了一个问号 。此外 TRAILBLAZER-ALZ 4 研究还是一项样本量仅 148 人的小型 3 期临床，且采取生物标志物而非症状改善作为终点。
不过，值得一提的是，这项研究也仅仅是礼来针对 Donanemab 开展的 5 项证明疗效和安全性的研究之一，期待后续结果的持续披露能够带来更多积极信号。
医药交易
本周交易领域最受瞩目的或许是阿斯利康，三笔交易涉及到新药项目引进、企业收购、资产出售。此外，礼来和信达生物的 PD-1 交易变动也值得关注，在美国上市受挫后，礼来最终决定退回信迪利单抗的海外权益。
阿斯利康本周内医药交易情况
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阿斯利康
11 月 28 日 ，阿斯利康与 C4XD 公司达成合作，共同开发一款核因子相关因子 2（NRF2）激活剂口服疗法，针对炎症和呼吸系统疾病。其开发和商业化重点适应症为慢性阻塞性肺疾病（COPD）。 这项合作金 额最高可达 4.02 亿美元 ，包括在首次获批临床后的 1600 万美元临床前里程碑款，以及最高 3.858 亿美元的临床开发和商业化里程碑款 项。
11 月 29 日，阿斯利康 又宣布将以总额 3.2 亿美元收购 Neogen e Therapeutics 公司 （包含 2 亿美元首付款 + 最高 1.2 亿美元里程碑付款）。这是一家临床阶段 biotech，专注于开发 下一代具有实体瘤治疗潜力的 T 细胞受体疗法（TCR-Ts）。
在阿斯利康既往临床阶段管线中，并未出现细胞疗法的身影。 但根据近期交易和文献信息的活跃，AZ 对这一领域也开始了早期布局。 今年 4 月，来自 AZ 的研究人员就在 AACR 上公布了针对肝细胞癌的临床前项目：TGFβRIIDN 表达 GPC3 靶向 CAR-T 疗法。
阿斯利康细胞疗法管线
从交易角度看 ， Insight 数据库显示 AZ 在细胞治疗领域早在 2018 年度就已有相关交易 ，当时该公司与 Procella Therapeutics 达成了合作，共同开发针对心力衰竭的干细胞疗法。 如今 AZ 又宣布达成 了针对 TCR-T 的收购交易，无 疑展现出 MNC 对实体瘤细胞疗 法的正式切入。
而关于这次交易，AZ 肿 瘤 研发执行副总裁 Susan Galbraith 也 表示 ，Ne ogene 领先的 T C R 发现 和开发经验 可以成为 该公司 在过去三年中建立的细胞治疗能力的强有力的补充，加速其细胞疗法的开发。而阿斯利康既往细胞疗法潜在布局，在官网上也可有所感知：
https://www.astrazeneca.com/r-d/next-generation-therapeutics/cell-therapies.html
Neogene 由首席执行 官 Carsten Linnemann 博士和荷兰癌症研究所首席研究员 Ton Schumacher 博士在 2018 年 9 月创立， 2 0 19 年 5 月获得 Bellco Ca pital、T PG 、 Two River 和 Vida Ventures 的 种子轮 投资，次年 9 月完成了 1.1 亿美元 A 轮投资 。该公司 正在推进一系列 个性化 TCR 疗法以及针对 新抗 原的 TCR 疗法 ，包括 K RAS 突变 （mKRAS）和 TP53 突变（mTP53），已有 1 个新药项目在美国获批临床。
目前大多数针对肿瘤的细胞疗法都集中在修 饰 免疫系统的 T 细 胞，以识别肿瘤细胞表面表达的蛋白质。 然而， TCR-T 可识别胞内靶标，包括癌症特异性突变，因而有望针对此前细胞疗法无法靶向的肿瘤靶标进行开发，实现突破。
这项收购预计在 2023 年第一季度完成，完成之后，Neogene 将作为阿斯利康的全资子公司运营，在荷兰阿姆斯特丹和美国加利福尼亚开展业务。
礼来退回信迪利单抗海外权益
12 月 1 日，据外媒 FiercePharma 报道，礼来已正式放弃信达 PD-1 抑制剂 Tyvyt（信迪利单抗）在中国以外的权益。该公司 在其第三季度提交的证券文件中表示终止了涉及中国以外地区的 Tyvyt 交易，并于 10 月将该药退还给信达。
今年 3 月，FDA 拒绝了信达 PD-1 抑制剂 Tyvyt 用于治疗新诊断的非鳞状非小细胞肺癌的上市申请。
遭到拒绝之后，Tyvyt 在美国的命运几乎已成定局。礼来在 8 月份提交的上一份季度报告中表示，不打算向 FDA 提交申请。当时，尚不清楚礼来的声明是适用于所有潜在适应症还是仅适用于 NSCLC。
2015 年，礼来首次与信达生物在中国合作开发癌症药物。作为战略合作伙伴关系的一部分，2018 年 12 月，Tyvyt 在经典霍奇金淋巴瘤方面获得了中国的首个批准。随后于 2020 年 8 月，礼来支付了 2 亿美元的预付款，并承诺了高达 8.25 亿美元的潜在里程碑，以获得 Tyvyt 的独家中国专利权。
「信迪利单抗」医药交易
来自：Insight 数据库网页版（ http://db.dxy.cn/v5/home/）
礼来本次退回的决定也是在缩小了最初的中国协议一年后作出的——从 2022 年开始，礼来在中国为 Tyvyt 提供分销服务和开发建议，同时将一些销售细节交给信达生物。此举正值中国 PD-1/L1 市场开始变得过度竞争之际。2022 年前 9 个月，礼来在中国的 Tyvyt 销售额为 2.36 亿美元，低于去年同期的 3.4 亿美元。
在礼来宣布退出 Tyvyt 后不久，EQRx 于 11 月决定不寻求美国批准基石药业 PD-L1 抑制剂 Sugemalimab（舒格利单抗） 在转移性非小细胞肺癌的上市申请，因为「没有商业上可行的途径」。与 Tyvyt 类似，舒格利单抗在中国也只有关键数据，将其与化疗联合抗化疗单独进行比较，而 FDA 现在希望对美国批准的 PD-1 药物进行全球试验。
礼来和 EQRx 都公开表示，他们将以低于现有 PD-1 抑制剂的标价提供药物。而此前礼来就曾承诺为 Tyvyt 提供 40% 的折扣。
