哈佛医学院和麻省总医院的郑斌教授，用打开“潘多拉的盒子”来形容最近的一项研究。他带领的实验室主要研究肿瘤代谢，前几年他和团队曾研究过苯乙双胍，这是一种被用于糖尿病患者的代谢药物。

在研究苯乙双胍对于肿瘤的作用时，课题组发现它除能直接攻击肿瘤细胞以外，还可以选择性地攻击肿瘤微环境里的一种免疫细胞——髓系抑制细胞（MDSCss,Myeloid-derived suppressor cells)，但对其他免疫细胞却不会产生作用。

髓系抑制细胞由肿瘤诱导而生，面对肿瘤微环境中 CD8 T 细胞的免疫活性，髓系抑制细胞可以对其进行抑制，借此实现扩大肿瘤发展目的。

(资料图)

以靶向的方式攻击髓系抑制细胞，被认为是肿瘤免疫疗法中的一个极富前景的方向。在发现苯乙双胍对于髓系抑制细胞的作用后，也让郑斌开始思考：在代谢上，髓系抑制细胞很有可能和其他免疫细胞存在不一样的特点，并能被用于药物研发，从而选择性地攻击癌细胞。

有了上述想法之后，髓系抑制细胞的代谢——也成为该团队近几年的主攻方向。

在最近的一项工作中，一开始课题组想研究髓系抑制细胞，是否通过分泌代谢物来抑制 T 细胞。结果发现，髓系抑制细胞可以分泌一种叫做衣康酸盐的代谢物——即从三羧酸循环衍生出来的一个代谢物。

三羧酸循环，本身是细胞内的最有作用的代谢途径之一。因此，衣康酸盐能对天然免疫细胞起到重要作用。

具体来说，衣康酸盐能被 T 细胞摄入，从而抑制 T 细胞的增殖、以及抑制对于肿瘤细胞的免疫功能。这样一来，衣康酸盐就达到促进肿瘤生长的目的。

在此之前，关于衣康酸盐的研究主要集中在巨噬细胞的抗炎症功能上。这让郑斌团队获得了两个“第一”：第一次发现髓系抑制细胞可以分泌衣康酸盐，第一次发现髓系抑制细胞能被 T 细胞摄入、以抑制其功能。

▲图 | 郑斌（来源：郑斌）

有望促进 IRG1 药物的开发

据介绍，细胞内的一个名为 IRG1 的代谢酶可以产生衣康酸盐。此次研究表明，使用抑制 IRG1 的方法，可以在小鼠肿瘤模型中，抑制肿瘤生长、并提高肿瘤对于免疫抑制点阻断疗法的敏感性。

这些结果预示着，在肿瘤的免疫治疗上，IRG1 是一个很有前景的靶点。通过抑制 IRG1 的小分子、或者叠加使用免疫抑制点阻断疗法，有望提高抗肿瘤免疫的效果。

另外一个重要发现是，IRG1 能以非常特异性的方式，在髓系抑制细胞中表达，而不是在 T 细胞或肿瘤细胞中表达。并且即便在正常状态下，髓系细胞也不会表达。

这也说明，IRG1 药物给患者带来副作用的可能性也比较小，癌症的治疗窗口便会增大。

此次研究还表明，IRG1 的表达量、以及衣康酸盐在血清中的浓度，或可作为肿瘤预后的生物标记物，并有望促进 IRG1 药物的开发。

近日，相关论文以《髓源性衣康酸盐抑制细胞毒性 CD8 + T 细胞并促进肿瘤生长》（Myeloid-derived itaconate suppresses cytotoxic CD8+ T cells and promotes tumour growth）为题发表在Nature Metabolism上 [1]，Hongyun Zhao、Da Teng 是共同一作，郑斌担任通讯作者。

▲图 |相关论文（来源：Nature Metabolism）

可以说，这项工作阐明了髓系抑制细胞分泌衣康酸盐、抑制 CD8 T 细胞增殖和功能的机制，证明衣康酸盐这一代谢物具备训练免疫细胞的功能，把学界对于衣康酸盐的认识，成功扩展到肿瘤免疫领域。

事实上，研究三羧酸循环的科学家早在 1937 年就已获得诺贝尔奖。但是，针对衣康酸盐这样一个三羧酸循环的代谢衍生物的研究，直到近几年才进入爆发阶段，原因之一可能是和 IRG1 在体内的正常表达水平较低有关。

直到 2011 年，人们才在哺乳动物细胞中发现了衣康酸盐。2013 年，人们才发现 IRG1 可以通过催化产生衣康酸盐。

因此，衣康酸盐和 IRG1 是一个比较“年轻”的研究领域，但也从侧面表明了三羧酸循环的重要性。那么，面对这么古老的代谢途径，自然还有很多重要的生物功能值得深究。

郑斌表示：“我们实验室研究衣康酸盐有着很大的偶然性。我第一次听到衣康酸盐大约是 2017 年的一个学术会议上，当时我听到了一个关于衣康酸盐在巨噬细胞的抗炎症功能的报告。”

其实，他早就对这个神奇的代谢物产生兴趣，那时课题组也已开始研究免疫代谢。然而，在几年前实验室的资源比较有限，因此并未真正开展相关的工作。

“直到研究髓系抑制细胞的分泌代谢物之后，当我看到组里一名博后的代谢组数据时，我们立即意识到衣康酸盐可能对 T 细胞具有重要功能，最后一步步促成了此次成果。”郑斌说。

和小鼠模型的结果是吻合的

在研究中，郑斌和团队使用代谢组手段，来对体外培养的髓系抑制细胞分泌出来的代谢物进行分析。

然后，和未分化的髓系细胞进行比较。借此发现在髓系抑制细胞的分泌物中，衣康酸盐是特异性最明显的代谢物。

对于 IRG1 这种可以生成衣康酸盐的代谢酶来说，使用肿瘤细胞体外培养液，就能诱导和产生 IRG1。

很有趣的是，课题组发现在黑色素瘤病人的样本中，IRG1 只在髓系抑制细胞表达，并不会在巨噬细胞、肿瘤细胞、T 细胞、B 细胞中表达，这说明它的表达模式很特异。

接下来，他们研究了在髓系抑制细胞中，衣康酸盐是否能对 T 细胞起到抑制功能。结果发现，T 细胞可以摄入衣康酸盐，并且衣康酸盐进入 T 细胞之后，可以抑制其增殖、以及抑制对于肿瘤细胞的细胞毒性。

详细来说，衣康酸盐可以抑制 T 细胞活化过程中的一些标志物、所分泌的一些细胞因子、以及和细胞毒性有关的作用蛋白。

另外，该团队也深入研究了衣康酸盐抑制 T 细胞的原理，结果发现它能通过抑制 T 细胞几个重要氨基酸的合成，比如天冬氨酸、丝氨酸和亮氨酸，从而抑制细胞增值所必须的核酸代谢。这表明，衣康酸盐可以作为一个“免疫抑制点代谢物”来抑制 T 细胞。

接下来的问题是：阻断衣康酸盐的生成途径，对于抗肿瘤免疫和免疫抑制点阻断疗法的敏感性，到底有没有影响？

为回答上述问题，课题组在 IRG1 的小鼠敲除模型上种植肿瘤，然后和野生型小鼠比较。

实验结果显示，在敲除 IRG1 的小鼠里面，髓系抑制细胞对 T 细胞的抑制作用出现弱化，T 细胞对肿瘤的抑制作用则更强了，肿瘤生长也开始放缓。而且，肿瘤对 PD-1 抗体免疫抑制点阻断的反应也更加敏感。

对于接受免疫抑制点阻断疗法的黑色素瘤病人的肿瘤组织，该团队也分析了组织里面的表达情况。分析后发现，那些表达水平低的病人，对于免疫抑制点阻断疗法更加敏感。

这和小鼠模型的结果是吻合的，也表明后续有必要针对 IRG1，开展肿瘤预后生物标记物的研究。

（来源：Nature Metabolism）

那么，为何邀请黑色素瘤病人作为此次研究的志愿者？近十年来，黑色素瘤已成为肿瘤治疗领域的“领头羊”。肿瘤靶向治疗和免疫治疗的很多进展，都是先在黑色素瘤上取得突破，然后扩展到其他癌症，比如 BRAF 激酶抑制剂、CTLA-4 抗体、PD-1/PD-L1 抗体等。

而郑斌专注于研究黑色素瘤，也有一定的历史原因。他曾在博后期间接触到 BRAF 激酶——这是黑色素瘤中最重要的癌症基因。

后来，郑斌和同事在黑色素瘤上的研究成果，逐渐被外部实验室扩展到其他癌症，比如关于笨乙双胍的抗癌作用。

成立独立实验室之后，郑斌也陆续研究一些其他癌症，比如皮肤癌和膀胱癌。关于衣康酸盐的研究，他和团队不仅在黑色素瘤模型中进行，也曾采用过大肠癌的小鼠模型。某种意义上讲，针对衣康酸盐的肿瘤治疗手段，对其他癌症应该也是有效的。

他表示：“相比人们对于巨噬细胞和固有免疫的了解而言，关于衣康酸盐在后天性免疫上的作用，我们可以说是一无所知。”

未来有很多工作需要开展，除了前文提到的开发小分子 IRG1 抑制剂，课题组的另一个好奇点在于：除了对 T 细胞起作用以外，衣康酸盐有没有其他的后天性免疫免疫功能？以及衣康酸盐如何从髓系抑制细胞分泌出来、并进入到 T 细胞？

要知道，这些转运过程都需要转运蛋白。但是，我们目前并不知道是哪种转运蛋白。而研究这些转运蛋白，则可通过开发药物来抑制衣康酸盐的分泌和 T 细胞摄入，从而提高肿瘤的抗免疫功能。

此外，该团队还打算继续研究肿瘤细胞，到底通过怎样的机制来诱导和调控 IRG1 在髓系抑制细胞的表达水平。

近几年来，关于髓系抑制细胞的免疫学研究正在飞快发展。除了癌症以外，髓系抑制细胞还能参与自身免疫、炎症、新冠、肥胖和衰老等。

参考资料：

1.Zhao, H., Teng, D., Yang, L. et al. Myeloid-derived itaconate suppresses cytotoxic CD8+ T cells and promotes tumour growth.Nat Metab4, 1660–1673 (2022). https://doi.org/10.1038/s42255-022-00676-9