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近日，中南大学、湖南家辉遗传专科医院邬玲仟、梁德生教授团队联合广州市妇女儿童医疗中心、山东省妇幼保健院和贝瑞基因，在欧洲心脏病学会官方杂志《Thrombosis and Haemostasis》(IF=6.830)在线发表原创性临床技术研究成果“血友病A的综合分析（CAHEA）：长读长测序全面解析F8基因变异特征”，该项新技术可实现对血友病A（HA）更全面、更精准的检测，是基于三代测序平台开发复杂单基因病分子检测新技术的又一次创新。

HA是一种常见的由于凝血因子VIII（FVIII）缺乏引起的X连锁隐性遗传出血性疾病，全球男性发病率约为1/5000，产前筛查和诊断是最有效的防控措施。HA致病基因F8是最大的人类基因之一（186kb），突变类型复杂多样，约50%是内含子22倒位（Inv22）和内含子1倒位（Inv1）。其余突变类型包括点突变、缺失和插入突变等，家系间突变异质性高。目前需要采用多种多次的基因检测手段联合检测，包括用于检测倒位的长片段PCR或反向PCR，用于检测单核苷酸变异（SNVs）和插入/缺失突变（Indels）的Sanger测序或者二代测序，以及用于检测大片段缺失/重复的多重连接探针扩增技术（MLPA），过程繁琐耗时且成本高昂，仍然存在漏诊/错诊的风险。

课题组开发的长片段PCR与三代/单分子长读长测序结合的CAHEA检测方法，在131个家系的272个样本中鉴定出F8变异，与联合使用分子检测手段的现行检测方法相比，CAHEA在鉴定各种类型F8变异方面显示出100%的敏感性和特异性。CAHEA可一次性鉴定包括Inv22和Inv1、SNV/ Indels、大片段插入和缺失在内的全部突变类型。此外，可直接确定大片段倒位、插入和缺失的断裂连接区域/位点，可以在接头部位分析重组机制和变异的致病性。并且基于PacBio Sequel II检测平台，每个样本的检测成本约为80美元，远低于现行基因检测方法330-530美元/样本的检测成本。CAHEA提供了一种对HA精准、全面、一步到位且成本可及的基因筛查与诊断新方法，极大地提高了疾病筛查与诊断的效率及精度，具有广泛的临床应用前景。

邬玲仟、梁德生教授团队在遗传病诊断和产前诊断新技术研发和临床应用研究领域一直处于国际前沿，近年来瞄准国家重点防控的复杂单基因病，开发并推广应用了一系列三代测序靶向基因检测新技术，包括：三代地中海贫血（CATSA）、三代先天性肾上腺皮质增生症（CACAH）、三代脆性X综合征（CAFXS）等，不断完善我国出生缺陷精准防控新技术体系。（刘颖迪、郑雅文）