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腺相关病毒 (AAV) 载体是中枢神经系统 (CNS) 基因治疗应用的首选载体，因为它们具有低免疫原性和促进分裂和非分裂细胞长期基因表达的能力。以重组 AAV (rAAV) 为基础的天然 AAV 血清型疗法的临床和临床前研究显示，在治疗多种中枢神经系统疾病方面有希望。然而，rAAV 在转导 CNS 中的功效受到血脑屏障 (BBB) 的保护作用和天然存在的 AAV 血清型的广泛组织嗜性的限制，导致递送效率低下。

博德研究所的研究人员在小鼠和猕猴身上使用了“定向进化”策略来识别具有更好特性的衣壳。他们于近日发表在 Med 期刊上的一项研究表明，新型 AAV 能够将“货物”递送到 灵长类动物大脑 的能力是目前领先的 AAV9 载体的 三倍多 。这个称为 PAL 家族的 AAV 载体可能是一种更安全、更有效的向大脑提供基因治疗的方法。

研究结果表明，新的 AAV 能够穿越血脑屏障。此外，它们在肝脏中的积累也比 AAV9 少很多，这可能会降低其它基于 AAV9 的基因疗法中出现的肝脏副作用的风险。

AAV 是在 Pardis Sabeti 博士的实验室设计的，Sabeti 是哈佛大学系统生物学中心和生物与进化生物学系，以及哈佛大学公共卫生学院免疫学与传染病系的教授，她还是博德研究所的成员。Sabeti 是一位计算遗传学家，擅长开发算法来检测感染人类的微生物的适应性遗传特征。此外，她还是 SHERLOCK Biosciences 的联合创始人之一和股东。

“我们生成了大量随机生成的 AAV 衣壳，并筛选能够进入小鼠和猕猴大脑的 AAV 衣壳，递送基因‘货物’，并将其转录成 mRNA。”该研究的主要作者 Allie Stanton 表示。

Stanton 及其同事专注于确定能够穿过血脑屏障的 AAV。他们利用 Sabeti 实验室开发的一种名为 DELIVER 的方法，科学 家在该方法中生成数百万个衣壳并寻找能够成功将其有效载荷递送至某些靶细胞的 AAV。使用 DELIVER，该团队鉴定出 PAL 家族，它比 AAV9 更有效地穿过血脑屏障，并发现 PAL AAV 在猕猴大脑中产生治疗性 mRNA 的效率是 AAV9 的三倍。AAV9 是 FDA 批准的唯一用于神经系统的病毒载体。

该团队还发现，使用 PAL 作为递送载体的的猕猴肝脏中的病毒物质是使用 AAV9 的灵长类动物的 四分之一 ，这表明新的衣壳可以帮助限制肝毒性。

Allie Stanton 表示，考虑到猕猴与人类的相似程度，PAL AAV 可能在人类身上发挥作用，但她也承认这类 AAV 在小鼠身上效果不佳，因此很难在小鼠疾病模型中测试这些载体。“我们对 PAL 家族 AAV 的早期结果感到兴奋，并且可以看到几个有前途的研究方向，未来会使用 定向进化和工程 化改造 来进一步提高它们的效率。”