炎症性肠病 (IBD) 包括克罗恩病 (CD)和溃疡性结肠炎 (UC)，是以肠道炎症和上皮损伤为病理特征累及消化道的复发性、炎症性疾病。
关于 IBD 的病因尚未被完全了解，可能与遗传、环境、肠道微生态、肠免疫等多种因素有关。
资料来源：Guilherme Piovezani Ramos, et al. Mayo Clin Proc. 2019 January ; 94(1): 155–165.
(相关资料图)
全球 IBD 负担各异
中国进入发病加速期
当前全球约有 600-800 万炎症性肠病患者。
在流行病学方面，炎症性肠病的疾病演变呈现四个流行病学阶段：疾病出现、发病加速、患病恶化和患病平衡。其中西方发达国家正处于第三个流行病学阶段（患病恶化阶段），预计在未来 30 年内将达到患病平衡阶段。
亚洲和拉丁美洲的新兴工业化国家处于炎症性肠病演变的发病加速阶段。例如，中国和和印度的某些地区已经公布的发病率与西方国家的累积发病率范围非常接近（如溃疡性结肠炎的发病率为 6-11/105）。在未来十年中，这些地区的发病率很可能接近西方国家。
资料来源：Gilaad G. Kaplan & Joseph W. Windsor, 2020, Nature Reviews
近年来，中国 IBD 患者人数呈现不断上升趋势，CD 患者于 2014 至 2018 年期间的患者人数年复合增长率为 15.2%，由 6.8 万增长至 12.0 万，并将分别于 2023 年及 2030 年达到 18.8 万与 28.3 万人。
预计未来五年中国 IBD 药物治疗市场规模将保持持续增长态势，到2024 年有望突破 100 亿元人民币，年均复合增长率达到 5.5%。
资料来源：弗若斯特沙利文
2020 年，UC 药物市场在全球约 75 亿美元，占免疫学市场总量的 10%。它在过去 4 年中以 10% 的复合年增长率 (CAGR) 增长，主要原因在于诊断率的提高、更新疗法的引入和生物制剂在中重度疾病患者中的使用增加。
治疗方案逐渐过渡
生物制剂前移是趋势
IBD 是免疫介导的系统性疾病，目前主要治疗方式是药物治疗，主要治疗药物包括氨基水杨酸、皮质类固醇激素、免疫抑制剂、抗生素、生物制剂五大类。
治疗方案的选择建立在对病情进行全面评估的基础上，治疗过程中根据对治疗的应答情况及对药物的耐受情况随时调整治疗方案。
在治疗目标方面，随着时间推移也会进展适当的调整，从临床应答、临床缓解到透壁愈合、组织学愈合，2021 年更新的 STRIDE-II 共识将内镜下黏膜愈合、生活质量恢复正常和无残疾作为长期目标。《IBD 蓝皮书：中国炎症性肠病医患认知暨生存质量报告》在对 CD 患者的调查中显示，患者认为「长期维持疾病处于缓解状态」是 CD 治疗药物最重要的因素。
资料来源：Turner D, et al.STRIDE II,Gastroenterology 2021;160:1570-1583
目前生物制剂是国内 IBD 药物市场主流产品，被批准用于常规治疗无效的中重度 IBD。目前获批上市的生物制剂大类只有四种：英夫利西单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗和维得利珠单抗。其中虽然阿达木单抗和乌司奴单抗已经获 FDA 批准用于 UC，然而它们在中国尚未获批 UC 适应症。
生物制剂国内依然称霸，或将进「国采」？
1992 年，第一例患有克罗恩病（CD）的患者在阿姆斯特丹医学中心（AMC）接受了肿瘤坏死因子抗体的治疗，临床应答特异，疗效显著。值此，IBD 治疗的新纪元由此开启。事实上，医学界当时就已经意识到新型治疗方案的治疗潜力和不良反应低等优势，因此也开始了有史以来最快的开发和审批计划。
随后，阿达木单抗、戈里木单抗和赛妥珠单抗也相继上市。免疫抑制剂中，艾伯维的抗 TNF 药物阿达木单抗仍然是业界最为畅销的药物，在 2019 年收入近 200 亿美元，强生公司的英夫利西单抗在 2019 年收入超过 50 亿美元。
欧洲抗 TNF 药物适应症的批准时间
和利妥昔单抗相同，很多品种将纳入进入满足 3 家充分竞争的条件，生物类似药纳入全国集采已是大势所趋。国内多款经过验证的单抗在未来可能被纳入集采范围， 如阿达木单抗、英夫利西单抗、曲妥珠单抗等，因此生物类似药的集采「禁区」肯定要打破。
资料来源：中金公司研究部
适应症不得外推，今年或许是 TNF 国采最佳时机？
CDE 发布的《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》指出，当直接比对临床试验证明候选药在至少一个适应症上与参照药临床相似，则可能通过拟外推适应症相关的研究数据和信息的科学论证。
国外 IFX 第一个生物类似药 CP-13，从 2013 年 ECCO 表示对适应症外推的担忧到 2016 年明确表示原研和类似可以互换，表明只通过风湿疾病相关数据并不合适外推到 IBD，可能仍然需要积累部分 IBD 相关的临床疗效证据才更有可能对国内生物类似药进行推广。
资料来源：Gabbani T, et al. Drug Des Devel Ther. 2017;11:1653-1661
IL-23 靶点备受关注，或将替代 TNF
乌司奴单抗（Ustekinumab，简称：UST）是一种全人源 IgG1k 单克隆抗体，可结合 IL-12/23 的 p40 亚单位，我国于 2020 年 3 月获批克罗恩病适应症，乌司奴单抗适用于对传统治疗或肿瘤坏死因子α（TNFα）拮抗剂（英夫利西单抗、阿达木单抗）应答不足、失应答或无法耐受的成年中重度活动性克罗恩病 (CD) 患者。
2022 年 6 月，Risankizumab（艾伯维）获 FDA 批准上市（600 MG/VIAL，静脉注射），成为全球首个用于克罗恩病的白细胞介素-23（IL-23）抑制剂。同年 11 月，Risankizumab 获 EMA 批准上市，用于治疗中至重度活动性克罗恩病。
Risankizumab 治疗克罗恩病获批上市情况
Risankizumab 是一种人源化 IgG1 单克隆抗体，III 期研究 ADVANCE中评估了 Risankizumab 用于中重度 CD 诱导治疗的疗效和安全性。共计 850 例患者 490 例既往暴露于生物制剂，按 2:2:1 的比例随机分配至在基线、第 4 周和第 8 周接受 IV risankizumab 600 mg、1200 mg 或安慰剂。第 12 周，risankizumab 在所有主要终点方面均优于安慰剂，包括基于 CDAI 的临床缓解，排便频率 [SF] 和腹痛等。
ADVANCE 试验结果
白细胞介素-23(IL-23) 在 Th17 细胞的分化和成熟中发挥重要作用，Th17 细胞可导致肠道炎症和 IBD。越来越多的证据表明，阻断 IL-23 是 CD 和 UC 的有效且安全的治疗靶点。
资料来源：Journal of Crohn"s and Colitis, Volume 16, Issue Supplement_2, April 2022, Pages ii64–ii72
JAK 抑制剂：Upadacitinib 最为抢眼，黑框警告仍需警惕
参与 CD 和 UC 病理学的细胞因子的许多作用是 Janus 激酶 (JAK) 分子激活信号转导蛋白和转录活化因子 (STAT)DNA 结合蛋白的结果。因此，抑制 JAK–STAT 通路已成为新型 IBD 治疗的一个有吸引力的靶点。
当前，据 Insight 数据库显示，在 IBD 领域，全球共有 23 款 JAK 抑制剂进入临床阶段。
全球 23 款 JAK 抑制剂进入临床阶段来自：Insight（人工整理，如有纰漏请指正）
托法替尼/托法替布是一种口服非选择性 JAK 抑制剂，于 2018 年 5 月被美国 FDA 批准用于治疗 UC。然而与抗 TNF 药物相比，在至少有 1 种心血管风险因素接受托法替布 5 或 10 mg BID 的 50 岁以上 RA 患者中，主要不良心血管事件、恶性肿瘤、静脉血栓栓塞和死亡的风险增加。因此，对于 JAK 抑制剂而言，黑框警告无疑像是一把枷锁一般，时刻提醒其安全性风险。
在众多 JAK 抑制剂中，Upadacitinib/乌帕替尼毫无疑问是最为抢眼的一款药物。乌帕替尼是一种口服、每日一次的、选择性、可逆性 JAK 抑制剂，开发用于治疗多种免疫介导的炎症性疾病。
2022 年 7 月，欧盟委员会（EC）批准 RINVOQ®【Upadacitinib 45 mg（诱导剂量）及 15 mg 和 30 mg（维持剂量）】用于在成人中治疗对传统药物治疗或生物制剂治疗应答不足、失应答或不耐受的中重度活动性溃疡性结肠炎。
在 U-ACHIEVE 和 U-ACCOMPLISH 中，在第 8 周，RINVOQ 45 mg 治疗组分别观察到有 36% 和 44% 的患者达到粘膜愈合，相比之下，接受安慰剂治疗的患者分别为 7% 和 8%。在维持治疗研究中，在第 52 周，RINVOQ 15 mg 和 30 mg 治疗组分别观察到有 49% 和 62% 的患者达到粘膜愈合，相比之下，接受安慰剂治疗的患者为 14% 。
2022 年 10 月，欧洲药品管理局（EMA）安全委员会（PRAC）宣布启动针对 Janus 激酶（JAK）抑制剂的安全性审查，包括 Rinvoq (瑞福®, 乌帕替尼)，Cibinqo 和 Xeljanz(尚杰®, 托法替尼)，Olumiant，Jyseleca 等。
在 EMA 采取行动之前， FDA 基于 Xeljanz(尚杰®) 的安全性隐忧，对大部分 JAK 抑制剂的使用进行了限制。FDA 要求对上述 3 种 JAK 抑制剂（Xeljanz®、Olumiant®和 Rinvoq®）的黑框警告进行修订，标识严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡风险的相关信息。
来自：EMA 官网
S1P 受体调节剂：Ozanimod 或可切分轻中度 UC 市场
2020 年 11 月 23 日， BMS 宣布，旗下 S1P 受体调节剂 Zeposia（ozanimod）获欧盟委员会（EC）批准上市，用于治疗对传统疗法或生物药不应答或应答不足及不耐受的中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者。
在作为中重度溃疡性结肠炎成人患者诱导和维持治疗的 3 期试验中，达到了两个主要终点，第 10 周经诱导治疗进入临床缓解期（clinical remission）和第 52 周维持治疗的结果具有高度统计学显著性（p<0.0001）。
NCT02435992 临床试验结果
据 Insight 数据库显示，在 IBD 领域，当前全球也有 9 款 S1P 受体调节剂进入临床阶段，详见下表。
当前全球9 款 S1P 受体调节剂进入临床阶段来自：Insight（人工整理，如有纰漏请指正）
除此以外，近期 TL1A 单抗成绩也非常亮眼，12 月 7 日，Prometheus Biosciences 公布了 TL1A 单抗 PRAO23 用于克罗恩病以及溃疡性结肠炎的 2 项 II 期临床研究最新数据显示疗效优异，宣布当日公司股价大涨 165.67%。详见 Insight 往期报道>>>百亿炎性肠病市场黑马已现，TL1A 单抗 II 期数据亮眼！辉瑞追堵布局下一代产品…
同样是 TL1A 单抗，今日，Roivant Sciences 公司宣布，其在研 RVT-3101 在 2b 期临床试验中获得积极结果。经过生物标志物筛选的患者群体中，接受预期 3 期临床试验剂量治疗的患者达到 40% 的临床缓解率（clinical remission）和 56% 的内镜改善率。
IBD 药物治疗药物正在迅速发展，但国内抗 TNF 药物的市场依然坚挺。随着明年更多 IBD 治疗药物的获批，将有更多的玩家进入 IBD 市场。
但是同样需要注意的是，候选药物的销售额可能低于我们的预期。一方面原因在于国内整体新药渗透率不高，新型生物制剂很难区别抗 TNF 药物，另一方面在于国内药物上市时间与国际仍有一段差距，出现扎堆上市相互挤压市场份额的情况。
参考文献：
1.Guilherme Piovezani Ramos, et al. Mayo Clin Proc. 2019 January ; 94(1): 155–165.
2.Gilaad G. Kaplan & Joseph W. Windsor, 2020, Nature Reviews
3. 弗若斯特沙利文报告
4.Walsh, G., Walsh, E. Biopharmaceutical benchmarks 2022. Nat Biotechnol 40, 1722–1760
5. 资料来源：Turner D, et al.STRIDE II,Gastroenterology 2021;160:1570-1583
6. 中华医学会消化病分会炎症性肠病学组, 等.《IBD 蓝皮书：中国炎症性肠病医患认知暨生存质量报告》.2021
7.Gabbani T, et al. Drug Des Devel Ther. 2017;11:1653-1661
8.https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-safety-review-janus-kinase-inhibitors-inflammatory-disorders
9.https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requires-warnings-about-increased-risk-serious-heart-related-events-cancer-blood-clots-and-death
10.Aliment Pharmacol Ther. 2022 Feb 15. doi: 10.1111/apt.16785. Epub ahead of print. PMID:35166398.
11.Trends Pharmacol Sci. 2017 Feb;38(2):127-142. doi: 10.1016/j.tips.2016.10.014. Epub 2016 Dec 1. PMID:27916280.
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